Recaída postrasplante en tándem en paciente de alto riesgo citogenético.

CASO 05

Recaída postrasplante en tándem en paciente de alto riesgo citogenético.
Enfermedad agresiva Dr. Abelardo Bárez García
LA ACADEMMIA

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Historia Clínica

Primera consulta: noviembre de 2015.
Antecedentes personales:
•Varón de 60 años.
•Profesión: mecánico.
•Hipertensión arterial (HTA).
•Sin cirugías previas.
•Hábitos tóxicos: fumador de paquete y medio diario. Bebedor de varias cervezas diarias.
Anamnesis: refiere dolor óseo a nivel de columna dorsolumbar de 2 meses de evolución.
Exploración física: palidez cutáneo-mucosa. Dolor a la presión y percusión apófisis espinosas dorsales.
Estudio analítico:
  • Hemograma: Hb 10,5 g/dl, hematocrito 31 %. Resto de hemograma normal. VSG 120.
  • Bioquímica en suero: urea, ácido úrico, creatinina, calcio total, fósforo, bilirrubina total, GOT/AST, GPT/ALT, fosfatasa alcalina, GGT y LDH dentro de los rangos de normalidad. Albúmina 2,7 g/dl, beta-2-microglobulina 4,88 mg/l.
  • Proteínas en suero: proteínas totales 11,1 g/dl.
  • Proteinograma: hipogammaglobulinemia, beta-2-globulinas 6,19 g/dl, con componente monoclonal (CM) 6,13 g/dl.
  • Inmunofijación: CM IgG lambda. IgA <25 mg/dl, IgG 6.256 mg/dL, IgM <25 mg/dl. Cadenas ligeras libres (CLL) kappa 0,39 mg/dl, CLL lambda 32,60 mg/dl, ratio CLL kappa/lambda 0,01.
  • Proteínas en orina: proteínas: 0,58 g/24 h. Proteinograma: se observa una banda correspondiente a la albúmina, otras más débiles de globulinas, y en región beta-gamma un pico de aproximadamente un 20 %. Cadenas ligeras kappa <15 mg/24 h, cadenas ligeras lambda: 472 mg/24 h. Inmunofijación: CM IgG lambda total más cadenas ligeras libres monoclonales tipo lambda; proteína de Bence-Jones (BJ): positiva.
Aspirado de médula ósea:
  • Infiltración del 93,3 % por células plasmáticas (100 % son fenotípicamente patológicas). El 39 % de las células plasmáticas purificadas presenta la t(4;14), que implica la fusión de los genes IGH y FGFR3/MMSET.
TAC: lesiones líticas en el cráneo y en cuerpos vertebrales a nivel de columna dorsolumbar.

Diagnóstico

Mieloma múltiple (MM) IgG lambda, ISS II, R-ISS II, de alto riesgo citogenético por t(4;14), BJ positiva, con lesiones líticas y anemia.

Tratamientos previos

En noviembre de 2015 inició tratamiento con VTd (bortezomib/talidomida/dexametasona). Recibió 6 ciclos que finalizó en abril de 2016, obteniendo respuesta parcial muy buena (RPMB) (sin CM; inmunofijación en suero positiva, IgG lambda; BJ negativo; CLL normales) e inmunoparesia.
Recogida de células progenitoras de sangre periférica en marzo de 2016 (después del 5o ciclo). CD34+: 6 x 106/kg (recogido para 2 trasplantes).
Se realizó un primer trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) en mayo de 2016, acondicionado con melfalán 200 mg/m2. En la reevaluación posterior al mismo (agosto de 2016) estaba en remisión completa: inmunofijación sérica negativa, CLL normales, BJ negativo, células plasmáticas en médula ósea: 0,13 % (2,7 % con inmunofenotipo patológico) e inmunoparesia.
En septiembre de 2016 se realizó un segundo TASPE con acondicionamiento BUMEL (busulfán/melfalán). En la reevaluación del día +100 postrasplante (enero de 2017), la situación era de MM IgG lambda en remisión completa estricta con enfermedad mínima residual (EMR) negativa por inmunofenotipo.
Posteriormente, se realizó una PET-TAC de cuerpo entero con fluordesoxiglucosa-F18, obteniéndose el siguiente resultado: lesiones líticas generalizadas en el esqueleto óseo, algunas de ellas con discreta captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) (SUVmax = 3,0 en 11o arco costal derecho, con diámetro APxT de 4,1 x 1,4 cm aproximadamente), en probable relación con infiltración residual por mieloma múltiple (SUVmax hepático = 3,7). Por tanto, no se confirmó la negatividad de la EMR por imagen.
El paciente permaneció asintomático y en remisión completa estricta hasta julio de 2018, mes en que presentó reaparición de CM sérico (0,09 g/dl). Posteriormente, se produjo un incremento progresivo del mismo: 0,82 g/dl en noviembre de 2018, 1,27 g/dl en diciembre de 2018 y 1,72 g/dl en enero de 2019. En este momento cumple criterio de recaída significativa de la proteína M por lo que, teniendo además la citogenética de alto riesgo, se decide iniciar el tratamiento. En ese momento, el aspirado de médula ósea mostraba una infiltración por células plasmáticas del 35 % y persistía la t(4;14) sin alteraciones citogenéticas adicionales.

Tratamiento con carfilzomib

En enero de 2019 inicia tratamiento con KRd (carfilzomib/lenalidomida/dexametasona).
Hasta junio de 2019 el paciente ha recibido 6 ciclos, presentando una buena tolerabilidad, y solo ha habido un retraso de una semana en la administración del 4o ciclo debido a una gastroenteritis aguda por rotavirus. No ha habido descompensación de la HTA ni el paciente ha sufrido ningún otro evento cardiovascular.
La respuesta al tratamiento fue muy rápida, profundizando la respuesta después de cada ciclo: alcanzó respuesta parcial después del primer ciclo, RPMB después del segundo y respuesta completa después del cuarto ciclo.

Documentos gráficos

Imágenes
Imagen 1. PET-TAC donde se observa captación discreta de FDG (SUVmax = 3,0) en 11o arco costal derecho.
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Imagen 2. PET-TAC donde se observa captación discreta de FDG (SUVmax = 3,0) en 11o arco costal derecho.
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Conclusiones del caso

Autor: Dr. Aberlardo Bárez García
El TASPE es considerado el standard of care en pacientes con MM elegibles a tal procedimiento.
La presencia de anomalías citogenéticas de alto riesgo se asocia a una menor duración de las respuestas; y la frecuencia de aberraciones genéticas específicas, como la t(4:14), es mayor en los pacientes más jóvenes elegibles para trasplante que en los pacientes ancianos.
Los pacientes con MM con la t(4;14) (p16;q32) tienen una mediana de tiempo a progresión de 2 años, con una mediana de supervivencia de 5. Estos pacientes deben ser tratados inicialmente con un régimen basado en bortezomib y, posteriormente, realizar un trasplante si es posible.
El consenso del International Myeloma Working Group recomienda realizar un doble trasplante en estos casos.(1) El estudio EMN02/HO95 demostró un beneficio en supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) con el doble trasplante, sobre todo en pacientes con citogenética de alto riesgo.(2)
El estudio ASPIRE demostró que la adición de carfilzomib a lenalidomida y dexametasona mejora de forma significativa la SLP,(3) independientemente de si el paciente ha recibido previamente o no bortezomib. Posteriormente, también ha demostrado beneficio en la SG.(4)
En los estudios ASPIRE y ENDEAVOR, los tratamientos basados en carfilzomib han demostrado una gran eficacia, tanto en los pacientes que han recibido un trasplante como en los que no lo han recibido.(5)
Un análisis de subgrupos del estudio ASPIRE planificado a priori demostró que KRd tiene un perfil de beneficio-riesgo favorable en comparación con Rd (lenalidomida/dexametasona), independientemente del estado de riesgo citogenético inicial. KRd mejora pero no elimina el mal pronóstico asociado a la citogenética de alto riesgo en pacientes con MM en recaída.(6)
Concretamente, en los pacientes que presentaban la t(4;14), la mediana de SLP fue de 23,1 meses y la ratio de respuestas totales del 80 % (comparado con 16,7 meses y 72 %, respectivamente, en el brazo de lenalidomida y dexametasona).(6)
En este caso, que presentaba la t(4;14), la respuesta fue buena a un esquema basado en bortezomib, pero la duración de la respuesta después del trasplante en tándem fue corta, como está descrito en la literatura en este tipo de mielomas. Por otra parte, era previsible al persistir enfermedad residual por PET-TAC postrasplante.
Una vez iniciado el tratamiento de la recaída, el tratamiento con un esquema basado en un inhibidor de proteosoma (IP), que es lo recomendado en citogenética de alto riesgo, de nuevo la respuesta ha sido muy buena y rápida, a pesar de haber recibido previamente el paciente un esquema con bortezomib y, posteriormente, un doble trasplante.
Comentario del experto: Dra. Marta Sonia González Perez
Se trata de un paciente joven con un MM activo (anemia y lesiones líticas) de alto riesgo citogenético que alcanzó RPMB tras una inducción estándar con 6 ciclos de VTd y RCs EMR negativa medular (EMR positiva por imagen) tras trasplante en tándem.
Una publicación retrospectiva ha mostrado el beneficio en SLP y SG del TASPE en tándem en los pacientes de alto riesgo. Esto ha sido ratificado por un ensayo prospectivo europeo (EMN); sin embargo, otro ensayo prospectivo americano (Stamina) no ha encontrado beneficio frente a 1 TASPE y mantenimiento.
Este paciente no recibió ninguna terapia de mantenimiento, lo que sería recomendable en el momento actual. El único fármaco con esta indicación aprobada es lenalidomida en pauta continua hasta progresión. En los pacientes de alto riesgo citogenético se objetivan resultados menos favorables con esta estrategia que en los de riesgo estándar. Muchos grupos recomiendan añadir un IP al esquema (recomendación no basada en estudios prospectivos randomizados).
El paciente recae 22 meses después del TASPE en tándem presentando una recaída biológica. Se decide terapia de 2a línea 6 meses más tarde por patrón de evolución, dado que es un paciente de alto riesgo. Aunque no está claro cuándo se debe empezar el tratamiento de 2a línea, diversas publicaciones recientes recomiendan el tratamiento precoz, en fase de recaída biológica, sobre todo en pacientes de alto riesgo y/o con enfermedad agresiva al diagnóstico.
En cuanto a la terapia de 2a línea elegida, se trata de un paciente con t(4;14) previamente expuesto a bortezomib y talidomida, no refractario a ninguno de los dos fármacos y que alcanzó una respuesta adecuada con la combinación. En este caso, la terapia con un triplete basado en IP + IMiDs, como KRd, se ha mostrado eficaz, con una SLP esperable en torno a 2 años. El antecedente de HTA no debe ser considerado como una contraindicación para el tratamiento con carfilzomib. Es recomendable el ajuste del tratamiento anti-HTA previamente y durante el tratamiento.

Bibliografía: 1. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955-2962. 2. Cavo M, Gay FM, Patriarca F, et al. Double autologous stem cell transplantation significantly prolongs progression-free survival and overall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an analysis of phase 3 EMN02/HO95 Study. Blood. 2017;130:401. 3. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-152. 4. Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al. Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018;36(8):728-734. 5. Hari P, Mateos MV, Abonour R, et al. Efficacy and safety of carfilzomib regimens in multiple myeloma patients relapsing after autologous stem cell transplant: ASPIRE and ENDEAVOR outcomes. Leukemia. 2017;31:2630–2641. 6. Avet-Loiseau H, Fonseca R, Siegel D, et al. Carfilzomib significantly improves the progression-free survival of high-risk patients in multiple myeloma. Blood. 2016;128(9):1174-1180.
ES-KYP-1120-00008
Fecha de elaboración noviembre 2020

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