CASO 08

Esquema KRd en 5^a línea de tratamiento. ¿Suspender a los 18 ciclos?

Enfermedad agresiva Dra. Ana Isabel Álvarez Sánchez

LA ACADEMMIA

Se solicita un estudio ampliado durante el ingreso, con los siguientes resultados:

- Hemograma: Hb 7,8 g/dl, VCM 93 fl; leucocitos 4.360/mm3; neutrófilos absolutos 2.980/mm3 y plaquetas 205.000/mm3.

- Bioquímica: Cr 1 mg/dl; beta-2-microglobulina 4,78 mg/dl (0,97 -2,63); LDH 254 U/L (125 - 243); iones, calcio, perfil hepático, ferritina, índice de saturación de la transferrina y factores madurativos dentro de la normalidad.

- Estudio básico de coagulación dentro de la normalidad, incluyendo Coombs directo negativo.

- Autoinmunidad: anticuerpos antinucleares positivos con título 1/80, resto (ANCA y Ac antitiroideos) negativos.

- Serologías para VIH, VHB, VHC, CMV y VEB negativas.

- Proteinograma: dentro de la normalidad, fracción gamma 0,6 g/dl (0,7 - 1,4).

- Inmunoelectroforesis en suero: positiva con banda monoclonal IgA lambda.

- Inmunoelectroforesis en orina: positiva con banda monoclonal lambda libre.

- Inmunoglobulinas: IgA 276 mg/dl (70 - 400); IgG 278 mg/dl (700 - 1600) e IgM 25 mg/dl (40 - 203).

- Frotis de sangre periférica: recuento manual de plaquetas comprobadas. Anisopoiquilocitosis. No se visualizan esquistocitos en porcentaje elevado. Fórmula manual leucocitaria comprobada sin alteraciones morfológicas.

- Medulograma: médula ósea hipercelular con abundantes grumos y lagunas grasas. Megacariocitos tromboformadores proporcionales. Serie mieloide y eritroide sin alteraciones morfológicas con buena representación de los distintos estadios madurativos. En cuanto al componente de células plasmáticas, se contabiliza una infiltración por un 60 % de células plasmáticas, algunas de ellas binucleadas y de aspecto patológico.

CONCLUSIÓN: Discrasia plasmocelular tipo mieloma múltiple.

- Cariotipo en médula ósea: 46 XX, sin alteraciones.

- Inmunofenotipado en médula ósea: CD138 29 %; CD38 99 %; CD20 78 %; CD56 98 %

- Serie ósea esquelética: dentro de la normalidad. No se observan lesiones líticas.

A la luz del resultado de las pruebas realizadas la paciente es diagnosticada de mieloma múltiple IgA lambda, estadio IIIA en junio de 2008.

Una vez confirmado el diagnóstico, se presenta el caso en una sesión clínica y se decide iniciar un tratamiento de inducción según esquema VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona), 4 ciclos con consolidación posterior con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (autoTPH) de sangre periférica. Una vez derivada a centro de referencia y aceptada para dicha terapia, se administra tratamiento de inducción con buena tolerabilidad y se realiza el autoTPH en octubre de 2008 sin incidencias, siendo dada de alta en día +32 post-autoTPH. En reevaluación de día +100 se objetiva remisión completa (RC).

La paciente realiza tratamiento de mantenimiento con lenalidomida 15 mg/día durante 21 días cada 28 días hasta octubre de 2011 (estando 2 años de mantenimiento). Durante el seguimiento realiza reevaluaciones analíticas seriadas y medulogramas cada 6 meses sin presentar datos de recaída.

En septiembre de 2012 (2 años y 11 meses tras el autoTPH y 10 meses y medio tras finalizar la terapia de mantenimiento), la paciente presenta malestar general junto con anemización progresiva, solicitándose una reevaluación en la que se objetiva una recaída (inmunofijación -IFE- en suero y orina positivas con banda monoclonal IgA lambda) y medulograma con plasmocitosis del 30 %. Se decide iniciar una terapia de 2^a línea según esquema PAD (bortezomib, adriamicina y dexametasona) en octubre de 2012.

Como efectos secundarios presenta una importante toxicidad hematológica (anemia moderada y neutropenia de grado III) que motivan múltiples ingresos hospitalarios por procesos infecciosos de origen respiratorio. Se reduce la dosis de adriamicina (50 %) y bortezomib (0,7 mg/m2) por mala tolerabilidad y neuropatía periférica. La paciente logra completar 4 ciclos de tratamiento con múltiples interrupciones y retrasos de la terapia. En la reevaluación tras el ciclo 4 se constata RC (en abril de 2013).

Posteriormente realiza controles analíticos completos (inmunoglobulinas, IFE en suero y orina, y cadenas ligeras libres en suero y orina) cada 2-3 meses.

En junio de 2014 (13 meses tras la 2^a línea) se detecta una 2^a recaída con anemia severa, elevación de beta-2-microglobulina y LDH, IFE en suero positiva con banda monoclonal IgA lambda e IFE en orina positiva para cadenas libres lambda. En medulograma se constata infiltración por un 20 % de células plasmáticas (95 % con fenotipo patológico).

En el contexto de molestias óseas a nivel dorsal, se realiza RM dorso-lumbo-sacra mostrando extensa afectación vertebral en relación a patología de base, sin afectación de partes blandas ni fracturas óseas.

Se decide iniciar una terapia de 3^a línea con el esquema lenalidomida 25 mg/día (21 días cada 28 días), dexametasona (40 mg/día, días 1-4) y ácido zoledrónico (4 mg i.v. mensual, durante 2 años), empezando el tratamiento en julio de 2014. Como profilaxis de enfermedad tromboembólica recibe AAS 100 mg/día (solo HTA, no DM, no DL, no antecedentes de trombosis venosa profunda [TVP] previa, ni hábitos tóxicos).

Como efectos secundarios presenta citopenias de grado II-III que requieren soporte transfusional y factor estimulante de colonias granulocíticas. Tras 3 ciclos de lenalidomida y dexametasona (Rd) presenta TVP femoropoplítea izquierda (también relacionada con la escasa movilidad debida a dolores óseos dorso-lumbares), iniciando anticoagulación con HBPM hasta completar 6 meses de tratamiento. Se interrumpen y posponen 3 ciclos de tratamiento por procesos infecciosos respiratorios; en dos de ellos la paciente recibe antibioterapia oral ambulatoria con buena evolución y en uno requiere un ingreso hospitalario para antibioterapia i.v. Por ello, se decide disminuir dosis de lenalidomida para controlar la neutropenia y evitar en la medida de lo posible más procesos infecciosos.

En la reevaluación tras 6 ciclos de Rd (abril de 2015) presenta datos de RC (IFE suero y orina negativas y medulograma con <5 % de células plasmáticas). La paciente inicia tratamiento de mantenimiento con lenalidomida 5 mg/día durante 3 semanas cada 28 días, recibiendo un total de 17 ciclos (varios retrasos por procesos infecciosos respiratorios de vías altas). En esos 20 meses de mantenimiento con lenalidomida, mantiene datos de RC incluyendo estudio PET sin hallazgos patológicos.

En enero de 2017 (tras 20 meses de mantenimiento con lenalidomida) presenta un empeoramiento analítico con anemia y trombopenia progresivas, con elevación de beta-2-microglobulina, aumento de cadenas ligeras lambda en orina e IFE en suero positiva con banda monoclonal IgA lambda. El medulograma confirma la 3^a recaída de la enfermedad con un 40 % de células plasmáticas. Se decide entonces iniciar el tratamiento de 4^a línea con daratumumab en monoterapia (por mala situación clínica) según la ficha técnica en febrero 2017, recibiendo un total de 6 dosis.

Tras la 6^a dosis se realiza una reevaluación; la paciente presenta datos de progresión analítica, clínica e importante dependencia transfusional, por lo que se decide, tras una evaluación exhaustiva del caso y la consulta con expertos, cambiar a una 5^a línea de tratamiento basada en un triplete con esquema carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd). A pesar de la progresión durante el mantenimiento con lenalidomida previa, se decide asociar carfilzomib y dexametasona a este IMiD ya que con él había mantenido la más larga respuesta con aceptable tolerabilidad.

En abril de 2017 la paciente inicia el esquema KRd en 5^a línea de tratamiento en situación de progresión de la enfermedad tras 3 recaídas, siendo refractaria a bortezomib, daratumumab y lenalidomida (con este último mantuvo una respuesta más duradera).

Tras la administración de los días 1 y 2 del ciclo 1 a dosis estándar según la ficha técnica, presenta un deterioro de la función renal (FG 30 ml/min) junto con crisis de HTA, que se corrigen al suprimir las dosis de carfilzomib correspondiente a los días 8 y 9, la administración de un tratamiento antihipertensivo y una hidratación abundante. El resto del ciclo 1 se administra sin incidencias.

A partir del ciclo 3 de tratamiento comienzan a mejorar las cifras hemoperiféricas y a reducirse las necesidades transfusionales. Únicamente se retrasa durante 2 semanas el inicio del ciclo 7 por un cuadro de neutropenia moderada-severa junto con sintomatología infecciosa de las vías respiratorias altas sin fiebre ni disnea, resolviéndose en pocos días con antibioterapia oral ambulatoria. Por este motivo se disminuye la dosis de lenalidomida a 15 mg/día en ciclos sucesivos.

En la reevaluación realizada previa al inicio del ciclo número 13, se constata inmunofijación en suero negativa, un importante descenso de cadenas ligeras libres lambda en suero, así como ausencia de afectación sistémica tipo CRAB.

El 26 de septiembre de 2018 se completan 18 ciclos de tratamiento, decidiéndose suspender temporalmente el tratamiento y realizar una reevaluación completa para plantear el fin de la terapia o bien reanudar esquema KRd más allá de 18 ciclos.

En dicha reevaluación presenta:

- Hemograma: Hb 11,5 g/dl; VCM 102 fl; leucocitos 2.500/mm3; neutrófilos abs 1.420/mm3; plaquetas 145.000/mm3.

- Bioquímica: Cr 0,91 mg/dl; FG 65 ml/min; LDH 238 U/L; calcio corregido 9,4 mg/dL.

- Proteinograma normal. Con inmunofijación en suero negativa.

- Inmunoglobulinas: IgA 23 mg/dl (70 - 400); IgG 64 mg/dl (700 – 1600) e IgM <20 mg/dl (40 - 230).

- Mielograma (octubre de 2018): médula ósea normocelular, No se observan blastos en un porcentaje relevante (2 % - 3 %). Infiltración por células plasmáticas del 10 % - 12 %, de características patológicas: gran tamaño, citoplasma amplio e irregular, núcleos pequeños con condensación cromatínica heterogénea. CONCLUSIÓN DIAGNÓSTICA: Médula ósea con infiltración relevante por células plasmáticas (>10 %).

- EMR en médula ósea: positiva. Células plasmáticas: 0,12 %, de las cuales el 98,1 % presentan fenotipo patológico.

Ante la situación de respuesta parcial y tras la reevaluación exhaustiva del caso en una sesión clínica, la consulta con expertos y la revisión de la bibliografía disponible, se decide reiniciar el esquema KRd hasta progresión o toxicidad.

El 3 de diciembre de 2018 se reinicia el esquema KRd y actualmente el paciente ha recibido un total de 24 ciclos (18 más 6 ciclos adicionales). En la última reevaluación realizada en mayo de 2019, la paciente presenta:

- Hemograma: Hb 12 g/dl; leucocitos 2.170/mm3; N abs 1.250/mm3; plaquetas 122.000/mm3.

- Bioquímica: función renal, hepática, iones y metabolismos del calcio dentro de la normalidad.

- Inmunoglobulinas: IgA 28 mg/dl (70 - 400); IgG 31 mg/dl (700 - 1.600) e IgM 3 mg/dl (40 - 230).

- Inmunofijación suero: presencia de banda monoclonal débil lambda libre. Cuantificación CM suero: 0,3 g/dl.

- Cadenas lambda libres en suero: 110 mg/dl (5,70 - 26,30); RATIO Cadenas kappa libres/cadenas lambda libres en suero: 0,01 ratio (0,26 - 1,65).

- Inmunofijación orina: débil banda monoclonal lambda libre.

En los últimos años, la incorporación de tripletes terapéuticos basados en los nuevos fármacos inhibidores del proteosoma y su asociación a lenalidomida y dexametasona en pacientes en situación de recaída biológica y/o clínica de mieloma múltiple ha conseguido mejorar las tasas de respuesta de la enfermedad.

En el caso de nuestra paciente, la respuesta obtenida con el esquema KRd en 5^a línea de tratamiento ha sido muy superior a la esperada inicialmente, teniendo en cuenta la situación clínica cuando se inicia la terapia, la incorporación en una línea tan avanzada y la refractariedad a líneas previas.

La decisión de prolongar el tratamiento más allá del ciclo 18 fue compleja teniendo en cuenta la escasa bibliografía disponible, pero se consideró la opción más apropiada tras evaluar el beneficio/riesgo individualizado de la paciente y la elevada probabilidad de recaída agresiva. En nuestra experiencia con el caso presentado, el esquema KRd mostró un perfil de seguridad y calidad de vida aceptables. Principales efectos secundarios: infecciones del tracto respiratorio superior, hipertensión arterial e insuficiencia renal aguda.

Este caso demuestra la eficacia y seguridad del tratamiento continuado con KRd hasta progresión, de forma análoga a como se aplica en el esquema Kd y otros fármacos empleados en el Mieloma Múltiple, con el objetivo de conseguir la mejor respuesta posible de la enfermedad.