Eficacia de carfilzomib tras dos líneas de tratamiento que incluyen 2 trasplantes autólogos.

CASO 24

Eficacia de carfilzomib tras dos líneas de tratamiento que incluyen 2 trasplantes autólogos.
Recaída tardía Dra. Carmen Couto Caro
LA ACADEMMIA

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Historia Clínica

Paciente de 56 años con mieloma múltiple (MM) IgG kappa Amp 1q21, estadio IIIA estadiaje internacional (ISS) II con afectación ósea en noviembre 2007, en progresión biológica tras el segundo autotrasplante (2013) y en julio de 2017 con criterio de tratamiento, al que se propone inicio de tratamiento con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd).
Sin antecedentes familiares oncohematológicos.
Sin antecedentes personales de interés.
Enfermedad hematológica:
Varón de 56 años diagnosticado con MM IgG kappa IIIA ISS II en noviembre 2007:
-  Primera línea: vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD) x4 + vincristina y doxorrubicina (VD) x4. Respuesta completa (RC) y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) en octubre de 2008.
-  Segunda línea: recaída tardía (recaída biológica en julio de 2011) y con criterio de tratamiento en febrero de 2013. En este momento tenemos datos de citogenética, por tanto, MM IgG kappa con del13q, estadio IIIA ISS II con afectación ósea, en recaída tardía postrasplante.
-  Tratamiento con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTD) x6 (muy buena respuesta parcial [MBRP]) + ácido zoledrónico y 2o TASPE el 22 de noviembre de 2013.
En agosto de 2015 se asiste a recaída biológica, que consiste en: aparición del componente monoclonal (CM), teniendo un proteinograma previo con inmunofijación (IF) negativa.
Analítica de la recaída biológica (agosto 2015):
-  Bioquímica: urea 48 mg/dl, creatinina 1,14 mg/dl, calcio 9,6 mg/dl, lactato deshidrogenasa (LDH) 152 U/l, PT 7,5 g/dl.
-  Hemograma: Hb 15,6 g/dl, leucocitos 5,47x109/l, neutrófilos 2,13x109/l, plaquetas 221x109/l.
-  Velocidad de sedimentación globular (VSG): 2 mm/h.
-  Beta-2-microglobulina: 2 mg/dl.
-  Proteinograma: CM 230 mg/dl, IF en suero positiva (IgG kappa), IgG 1088 mg/dl, IgM 67,3 mg/dl, IgA 75,2 mg/dl, kappa libre 6,89, cociente de cadenas ligeras libres (CLL) 0,40, IF en orina negativa.
A partir de este momento se hace un seguimiento más estrecho del paciente que se encuentra completamente asintomático, detectándose un aumento progresivo de la paraproteína.
En junio de 2016, se observa que el comportamiento de CM es compatible con CM evolving, aún sin criterios ROTI (Related Organ or Tissue Impairment). Se solicitan pruebas de imagen (Resonancia magnética nuclear [RMN], que rechaza por claustrofobia) y serie ósea: se visualizan en escápula y húmero derechos imágenes líticas de pequeño tamaño y contornos definidos, sobre todo localizadas a nivel de la articulación escapulo humeral y región metafisodiafisaria humeral.
A pesar de este comportamiento evolving que tiene el CM, hasta julio de 2017 no presenta criterios ROTI en analíticas rutinarias (anemia), por lo que se decide reevaluar en vistas a iniciar una nueva línea de tratamiento con los siguientes resultados:
-  Hemograma: leucocitos 7.07x109/l (RAN=3080), Hb 10,8 g/dl, plaquetas 279 x 109/l.
-  Bioquímica: PT 13 g/dl (normal), ProBNP 200 mg/l (normal), troponina 4 (normal).
-  Proteinograma: CM 4870 mg/dl, IgG 7753 mg/dl, inmunoparesia kappa libres: 507 mg/dl, cociente de CLL 59,77, IF en orina: cadenas kappa.
-  Ecocardiograma: normal.
-  Aspirado de médula ósea (AMO): 11 % células plasmáticas.
-  Citometría de flujo: presenta un 2,5 % de células plasmáticas, de las cuales el 99 % tienen el siguiente fenotipo patológico CD45- CD138+, CD38+ CD56+, CD19-, CD117+ CD27-.
-  Citogenética: 1q21 + (41 %).
-  Tomografía por emisión de positrones (PET): actividad metabólica irregularmente aumentada en columna vertebral y pelvis, coincidiendo con lesiones óseas líticas subcentimétricas múltiples sugestivas de malignidad en paciente diagnosticado de MM en recaída.
Tras obtener estos resultados, se decide iniciar el tratamiento con una nueva línea que incluya un inhibidor del proteosoma (IP), carfilzomib.

Diagnóstico

MM IgG kappa con del13q, estadio IIIA ISS II con afectación ósea, en recaída tardía tras el 2o trasplante autólogo.

Tratamientos previos

Primera línea: VAD x 4 + Vd x 4. RC y TASPE en octubre de 2008, alcanza RC.
Segunda línea: recaída tardía (recaída biológica en julio 2011) y con criterio de tratamiento en febrero de 2013. Tratamiento VTd x6 (MBRP) + ácido zoledrónico y 2o TASPE el 22 de noviembre de 2013. Alcanza RC.

Tratamiento con carfilzomib

Se inicia tratamiento según esquema KRd durante 18 ciclos, después se continua con lenalidomida y dexametasona (Rd). Dosis de 20 mg/m2 las dos primeras dosis del primer ciclo, posteriormente 27 mg/m2. Se realiza pauta de ciclos según ficha técnica: primeros ciclos (1-12) los
días 1, 2, 8, 9, 15, 16, posteriormente (ciclos 13-18) se suspende la dosis de los días intermedios. Lenalidomida a dosis de 25 mg/día x 21 días/28 días y dexametasona 40 mg/semanal.
El tratamiento lo inició el 17 de julio de 2017, con muy buena tolerancia y respuesta.
Respecto a los efectos adversos presentó:
-  Neutropenia de grado 4, sin infección asociada. Se atribuyó a la toma de lenalidomida, que se suspende y se corrige con dosis altas del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
-  Tras el 2o ciclo, nuevamente se observa neutropenia de grado 4, a pesar de profilaxis con G-CSF. Se suspende por segunda vez lenalidomida y se añade G-CSF. Tras este 2o episodio se reduce la dosis de lenalidomida (dosis -1) (lenalidomida de 20 mg). En 3r ciclo nuevo episodio de neutropenia, con síndrome febril autolimitado asociado, se suspende lenalidomida y se añade G-CSF. En el siguiente ciclo, se administra lenalidomida de 15 mg/día (dosis -2). A partir del 5o ciclo, se mantiene la dosis de lenalidomida 15 mg/día + profilaxis con G-CSF, sin nuevos episodios de neutropenia.
-  Otros efectos adversos hematológicos: anemia de grado 2, que se fue resolviendo a medida que se observó respuesta de la enfermedad.
En cuanto a los efectos adversos no hematológicos, presentó un cuadro diarreico, tras el 10o ciclo que obligó a suspender la medicación durante
90 días. Además, se asoció a una infección por Salmonella typhimurium. Otros episodios diarreicos en el curso del tratamiento fueron autolimitados y no precisó suspender terapia.
En cuanto a la respuesta: tras el 2o ciclo, se observó una reducción del CM a 680 mg/dl (reducción del 83 % RP). Tras el 4o ciclo, la reducción detectada era del 93 % CM 0,34 (MBRP). Tras el 6o ciclo, se mantiene la respuesta, por lo que se opta por aumentar la dosis de lenalidomida a
20 mg/día, tras lo cual, no se detecta el CM a partir del 12o ciclo. Se completa con los 18 ciclos previstos de KRd, sin ningún efecto adverso, y manteniendo la respuesta, aunque con IF positiva. Tras finalizar con los ciclos previstos con KRd, se mantiene con Rd. Hasta el momento va por el ciclo número 28, y continúa manteniendo la respuesta (Sin CM pero con IF+).

Conclusiones del caso

Autor: Dra. Carmen Couto Caro
En nuestro caso, confirmamos los hallazgos obtenidos en ensayos clínicos (ASPIRE), tanto en lo referido a respuesta y eficacia, como a tolerabilidad: pacientes entre primeras y terceras líneas de tratamiento previo que, habiendo recibido bortezomib, no eran refractarios durante el tratamiento al mismo. (1)
Como particularidad, comentar que entre estas dos líneas previas se incluyen 2 autotrasplantes. No se ha ensayado de forma estandarizada la realización de una tercer TASPE en este tipo de pacientes. Sí se han constatado buenos resultados con 2 trasplantes, sobre todo en aquellos en los que se incluyen en protocolo para trasplantes en tándem, que no ha sido el caso, puesto que cada TASPE se ha realizado previamente al tratamiento de inducción.
Por tanto, la realización de un tercer trasplante podría estar condicionada por dos motivos:
  1. Ya ha recibido en dos ocasiones melfalán a altas dosis, con el daño a la célula madre que esto significa, no teniendo la certeza que pueda movilizarse con garantía suficiente para poder llevar a cabo un tercer trasplante.(3)
  2. El tratamiento con alquilantes: se ha demostrado su relación con la presencia de leucemias agudas vs. displasias (mutagenicidad y carcinogenicidad). El riesgo de aparición de leucemia debe sopesarse frente al potencial efecto terapéutico.
Se propone la administración del esquema KRd. Carfilzomib es un fármaco que está aprobado en segunda línea tanto asociado a lenalidomida y dexametasona, a daratumumab y dexametasona como a dexametasona sola.(5)

Bibliografía: 1. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;327(2):142-52. 2. Avet-Loiseau H, Fonseca R, Siegel D, et al. Carfilzomib significantly improves the progression-free survival of high-risk patients in multiple myeloma. Blood. 2016;128(9):1174-80. 3. Bik To L, Levesque JP, Herbert KE. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. Blood. 2011;118(17):4530-40. 4. Kurnatz F, Kaynar L. Peripheral blood stem cell mobilization failure. Transfus Apher Sci. 2015;53(1):3-7. 5. Ficha técnica Kyprolis® (carfilzomib). Fecha de acceso: 28/05/2021. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/kyprolis-epar-product-information_es.pdf.
ES-KYP-0421-00012
Fecha de elaboración abril 2021

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