CASO 07

MM con plasmocitomas múltiples: uso de carfilzomib

Enfermedad agresiva Dr. Damián Cubillas García de la Torre

LA ACADEMMIA

En septiembre de 2010 es valorado en la consulta de Hematología. Se realiza un estudio completo para diagnóstico de gammapatía monoclonal, que resulta negativo. Hemograma sin alteraciones, bioquímica sanguínea con valores dentro de la normalidad, sin banda clonal en suero ni en orina, sin alteración de cadenas ligeras libres en suero. Se realiza un aspirado de médula ósea con un resultado de un 5 % de células plasmáticas. El inmunofenotipo en médula ósea detecta un 0,9 % de células plasmáticas, de las cuales un 5,55 % presentan un fenotipo aberrante kappa. La hibridación fluorescente in situ (FISH) para RB1, p53 y t(14q32) no muestra alteraciones en las células plasmáticas aberrantes. También se realiza una serie ósea radiológica que resulta normal.

Dado que se trata de un paciente con diagnóstico de plasmocitoma óseo solitario que había recibido tratamiento con radioterapia y quimioterapia, se decide no iniciar tratamiento y mantener la vigilancia del paciente.

En febrero de 2012 acude por dolor costal izquierdo y dolor lumbar, por lo que se realiza una nueva analítica y un PET-TAC. En la analítica destaca un pico monoclonal en suero de 1,1 g/dl IgG kappa sin componente monoclonal en orina ni alteración de cadenas ligeras libres. Se realiza un nuevo aspirado de médula ósea, donde se observa menos de un 3 % de células plasmáticas de tamaño y morfología normales, y un estudio de inmunofenotipo con un 1 % de células plasmáticas, de las cuales el 27 % tenían fenotipo aberrante. En la PET-TAC se observa captación patológica sin lesión ósea radiológica en el arco posterior de la 9^a costilla izquierda y otra en el hueso ilíaco izquierdo. Ante dichos hallazgos se realiza biopsia quirúrgica de 9^a costilla con resultado anatomopatológico de infiltración en sábana por células plasmáticas kappa positiva con ciclina D1+ y p53 negativo.

Por lo tanto, se establece el diagnóstico de MM IgG kappa con plasmocitomas múltiples en progresión.

Se inicia tratamiento según esquema VISTA con VMP (bortezomib/melfalán/prednisona) durante 4 ciclos, con posterior consolidación con un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE). Tras este, el paciente presenta una respuesta parcial (RP) con un componente monoclonal (CM) en suero de 0,3 g/dl. Más tarde se inicia tratamiento de mantenimiento con lenalidomida 10 mg durante 24 meses (desde febrero de 2013 hasta enero de 2015), alcanzando una respuesta completa (RC) estricta.

Como complicación durante el tratamiento, el paciente presentó una neuropatía moderada en posible relación con el tratamiento con bortezomib. En julio de 2012 presentó una trombosis venosa profunda a nivel de vena poplítea izquierda. Por este motivo se realizó un estudio de trombofilia, detectándose doble mutación en heterocigosis del factor V Leiden y del factor XII.

Desde el fin del tratamiento, en enero de 2015, el paciente es valorado varias veces en la consulta encontrándose asintomático y con respuesta estricta mantenida hasta enero de 2017, cuando se objetiva un CM en suero de 0,23 g/dl IgG kappa. Se realiza un aspirado de médula ósea con menos de un 3 % de células plasmáticas y con inmunofenotipo de 0,32 % de células plasmáticas, sin encontrarse células plasmáticas de fenotipo aberrante. Con posterioridad comienza con dolor costal izquierdo, por lo que ante sospecha de progresión se realiza una RMN que muestra una lesión expansiva en la cabeza de la ^a costilla izquierda (donde en febrero de 2012 había presentado un plasmocitoma con demostración histológica). A continuación, se realiza una PET-TAC, en la que se objetiva la lesión previamente descrita con una SUV_max discretamente elevada (1,8) y tres lesiones líticas sin captación, una de ellas en el hemicuerpo izquierdo de D7 y dos en el ala ilíaca izquierda.

En marzo de 2017 se realiza exéresis quirúrgica de la lesión en la 9^a costilla izquierda, con diagnóstico histológico de plasmocitoma, con células CD138+, CD56+ y restricción de cadena kappa. Se trata, por tanto, de una recaída de la enfermedad, por lo que se inicia tratamiento según esquema KRd (carfilzomib 20 mg/m² en los días 1-2 del ciclo 1, seguido de carfilzomib 27 mg/m² en los días 8, 9, 15 y 16 y en ciclos posteriores, lenalidomida 25 mg/día en los días 1 a 21 y dexametasona 40 mg en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo). En agosto de 2017, tras 6 ciclos de tratamiento, se realiza una reevaluación completa con una PET-TAC, donde se objetiva una respuesta metabólica completa con un CM en suero indetectable, con inmunofijación negativa. Por tanto, nos encontramos ante una respuesta completa estricta.

Por motivos personales el paciente decide no continuar con el tratamiento. Desde entonces el paciente ha mantenido seguimiento médico en nuestra consulta de forma regular, manteniéndose en respuesta completa estricta.

El plasmocitoma es una neoplasia de células plasmáticas. A diferencia del mieloma múltiple (MM), que se encuentra generalmente localizado en la médula ósea con hallazgos clínicos, analíticos y radiológicos compatibles, el plasmocitoma se caracteriza por una masa única de células plasmáticas clonales sin afectación o con escasa afectación de la médula ósea sin otra sintomatología más allá de la propia lesión. Es una neoplasia rara, con una incidencia en torno a 0,15/100.000 y año. Normalmente asienta en el hueso, pero a veces puede tener su origen en órganos o tejidos blandos, lo que se conoce como plasmocitoma extramedular. El riesgo de progresión a MM se encuentra entre el 30 % y el 50 % a los 10 años.

El diagnóstico se basa, en primer lugar, en obtener una biopsia de la masa tumoral con diagnóstico histológico de plasmocitoma. Para descartar un MM subyacente, es necesario hacer una evaluación completa. Como parte del estudio de extensión se realiza un aspirado de médula ósea con biopsia, que mostrará un recuento de células plasmáticas inferior al 10 % (suele haber mínima plasmocitosis en una gran parte de los pacientes). También son necesarios un hemograma y un análisis bioquímico completo para excluir afectaciones sugerentes de mieloma (anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, etc.). Se realiza un proteinograma en suero y orina con inmunofijación. En muchos pacientes puede observarse un pico monoclonal de escasa cuantía. Es necesario realizar un estudio con PET-TAC, puesto que en algunos pacientes se pueden encontrar lesiones líticas o plasmocitomas asintomáticos concomitantes. En cuanto al tratamiento del plasmocitoma óseo, la radioterapia constituye una opción terapéutica de primera línea debido a la alta sensibilidad de las células plasmáticas a la misma. La efectividad de la radioterapia se basa en estudios retrospectivos, pues no se dispone de estudios prospectivos en los que se compare la radioterapia con otras opciones terapéuticas. Además, como tratamiento de primera línea, disponemos de la cirugía para extirpar la masa tumoral. No se recomienda el uso de quimioterapia concomitante como tratamiento de primera línea.

En este caso, se trata de un paciente con diagnóstico de plasmocitoma óseo solitario con mínima plasmocitosis en la médula ósea, con estudio de extensión negativo, que fue tratado con radioterapia y cirugía, con muy buena respuesta clínica hasta evolución a MM con la aparición de nuevos plasmocitomas. Dado que se trata de un paciente joven con recaída temprana y que en ese momento se encontraba en situación de progresión con plasmocitomas óseos múltiples, se inició tratamiento según esquema VISTA y, a posteriori, se realizó un TASPE con respuesta estricta mantenida.

Finalmente, en febrero de 2017, dado que había recaído pese al tratamiento con quimioterapia y a la posterior consolidación con TASPE, se decide iniciar un tratamiento de segunda línea con KRd, según los datos del ensayo ASPIRE. Este ensayo de fase III comparaba la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona con lenalidomida y dexametasona en pacientes con MM en recaída o refractario. El resultado con el paciente fue excelente, por lo que, a día de hoy, el paciente mantiene una respuesta estricta a pesar de haber abandonado el tratamiento de forma temprana por motivos personales y de haber recibido únicamente seis ciclos de tratamiento.

Se trata de un paciente joven, sin comorbilidad relevante, al que se diagnosticó un plasmocitoma óseo solitario en abril de 2010, tratándolo con radioterapia y cirugía. 22 meses más tarde evolucionó a MM IgG kappa. El riesgo de progresión de un plasmocitoma óseo solitario se estima en un
35 % a 2 años; la prueba de seguimiento más adecuada es la RMN de cuerpo entero (PET-TAC si se trata de un plasmocitoma extramedular) de forma anual.

Una vez confirmada la evolución a MM, se eligió una terapia de inducción con VMP (4 ciclos) a pesar de considerar al paciente un candidato a TASPE, dado que este esquema incluye un fármaco alquilante que daña la célula stem (melfalán). No se considera adecuado en pacientes que van a precisar recolección de progenitores hematopoyéticos. Se realizó posteriormente un TASPE alcanzando RP, seguido de 24 meses de mantenimiento con lenalidomida, con lo que se consigue alcanzar RCs.

Aunque realmente no conocemos la duración adecuada/óptima del mantenimiento, la única indicación aprobada a día de hoy es lenalidomida hasta progresión. Se trabajan en varios ensayos sobre la hipótesis de suspender el mantenimiento en aquellos pacientes con enfermedad mínima residual negativa sostenida, pero por ahora carecemos de los resultados de estos estudios.

El paciente mostró una recaída a los 51 meses del trasplante, 24 meses tras finalizar el mantenimiento, con reaparición del CM y aparición de nuevas lesiones líticas en un paciente expuesto pero sensible a lenalidomida. Se elige KRd como esquema de tratamiento. En el ensayo ASPIRE 157 de 792 pacientes habían recibido lenalidomida previamente, 79 de 396 en la rama KRd. La mediana de supervivencia libre de progresión en estos pacientes fue de 19,4 meses vs. 13,9 meses en la rama Rd. Este ensayo contempla 18 ciclos de KRd seguido de lenalidomida y dexametasona hasta progresión. Llama la atención la duración de la respuesta de este caso, ya que el paciente recibió únicamente 6 ciclos de terapia y permanece en respuesta 2 años después de haber abandonado el tratamiento. De forma general, en ausencia de toxicidad, la recomendación debe ser mantener la terapia hasta progresión.