Respuesta completa tras tratamiento con carfilzomib en segunda línea de tratamiento en paciente con mieloma múltiple IgG kappa.

Diagnóstico

Diagnosticado en ese momento de mieloma múltiple IgG lambda (Durie-Salmon IIIB, ISS III) con citogenética de riesgo estándar.
Componente monoclonal (CM) en sangre al diagnóstico 2.979 mg/dl IgG lambda, con cadenas ligeras libres (CLL) lambda en suero 7.811 mg/dl (ratio kappa/lambda 0,043) y proteinuria Bence-Jones (BJ) lambda 504 mg/24 h.
En el estudio del aspirado de médula ósea al diagnóstico presenta infiltración por un 50 % de células plasmáticas mediante citomorfología
(Imagen 2), detectando por citometría de flujo (CMF) un 8 % de células plasmáticas clonales (CD38+, CD138++, CD45-, CD19-, CD27+/-, CD56+, lambda+), con cariotipo normal (estudiadas 20 metafases, comprobado por bandas G) e hibridación fluorescente in situ (FISH) sin hallazgos patológicos (sin reordenamiento IgH, p53 normal, sin deleción 13q).
En el estudio morfológico del cilindro medular se demuestra plasmocitosis subcortical (40 %) CD38+, CD56+ y lambda+. En los fragmentos óseos obtenidos durante el procedimiento de vertebroplastia se objetiva infiltración neoplásica por células plasmáticas.

Tratamientos previos

Recibe tratamiento de inducción según el esquema VTd (bortezomib/talidomida/dexametasona) de abril a septiembre de 2013 (6 ciclos), con el que alcanza una respuesta parcial muy buena (RPMB).(1)
En septiembre de 2013 se realiza un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) de sangre periférica con acondicionamiento tipo melfalán 200 e infusión de 3,4 x 106 células CD34+/kg.
En el estudio de reevaluación en enero de 2014 presenta respuesta completa estricta (RCs) con enfermedad mínima residual (EMR) positiva de 0,001 % por CMF de médula ósea (sensibilidad 10-5).
Tras 2 ciclos de consolidación según el esquema VTd (marzo de 2014), mantiene RCs con EMR negativa por CMF (sensibilidad 10-5). Se realiza seguimiento posterior sin tratamiento de mantenimiento.

Tratamiento con carfilzomib

En enero de 2016 presenta recaída bioquímica (CM IgG lambda 728 mg/dl), y se decide seguir una estrategia de watch & wait con monitorización estrecha de la función renal.
En diciembre de 2016 se objetiva un empeoramiento de la función renal (aclaramiento de creatinina 40 ml/min) con aumento de la proteinuria hasta 5.770 g/24 h. En este momento presenta un componente monoclonal de 3.149 mg/dl con CLL lambda en suero 2.858 mg/dl (ratio kappa/lambda 0,0041) y se inicia una segunda línea de tratamiento según esquema KRd (carfilzomib/lenalidomida/dexametasona) de acuerdo con la siguiente posología para cada ciclo:
- Carfilzomib: 27 mg/m2 (20 mg/m2 los días 1 y 2 del primer ciclo) intravenoso, los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 (ciclos 1 a 12) y los días 1, 2, 15 y 16 (a partir del ciclo 12).
- Lenalidomida: 10 mg vía oral (con una bajada de dosis por deterioro de la función renal) de los días 1 a 21.
- Dexametasona: 40 mg vía oral/intravenosa los días 1, 8, 15 y 22.
La evolución de las CLL lambda en suero desde el diagnóstico se presenta en la Imagen 3. Como complicaciones durante el seguimiento tras el inicio del tratamiento con el esquema KRd el paciente presenta: eritrodermia generalizada por lenalidomida (que requiere desensibilización al inicio de cada ciclo), una segunda neoplasia en forma de carcinoma epidermoide (coincidiendo con el 8o ciclo, tratado quirúrgicamente) y un episodio de trombosis venosa profunda (TVP) (coincidiendo con el 9o ciclo).
Tras 17 ciclos de tratamiento según esquema KRd (mayo de 2018) se lleva a cabo reevaluación de la enfermedad, presentando RC con EMR positiva de 0,138 % por CMF multiparamétrica (sensibilidad 10-6).
En el estudio de médula ósea de reevaluación tras 30 ciclos de KRd (junio de 2019) presenta RC con EMR negativa por CMF multiparamétrica (sensibilidad 10-6).

Documentos gráficos

Imágenes
Imagen 1. Resonancia magnética de columna dorsolumbar, secuencias sagetitales potenciadas en T2 (A) y Stir (B): acuñamiento anterior de los cuerpos vertebrales de L1 y L2 con pérdida de altura en su porción anterior de aproximadamente el 50 % (flechas amarillas); fractura de los platillos vertebrales superiores de L1, L2 y L4 (flechas rojas).
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Imagen 2. Citomorfología del aspirado de médula ósea (tinción May-Grünwald-Giemsa): infiltración por un 50 % de células plasmáticas de distribución irregular (A, B), algunas de ellas de morfología displásica con pérdida de la excentricidad nuclear, núcleo de aspecto inmaduro y binuclearidad (C). Zonas de grandes acúmulos de células plasmáticas (D).
martin-moro-imagen2
Imagen 3. Representación gráfica de la evolución de las CLL lambda durante el seguimiento.
martin-moro-imagen3

Conclusiones del caso

Autor: Dr. Fernando Martín Moro
El tratamiento con KRd proporciona respuestas profundas y mantenidas en el tiempo,(2) si bien a día de hoy la duración óptima de la terapia no está establecida. Parece que los tratamientos más prolongados llevan a una profundización de la respuesta en el tiempo, sin embargo, en ocasiones los efectos adversos obligan a la discontinuación.
Se debe valorar de forma individualizada para cada paciente la posibilidad de mantener KRd a partir de los 18 ciclos de tratamiento, atendiendo al estado de la enfermedad y a los efectos adversos de la terapia.(4)
Comentario del experto: Dra. Marta Sonia González Perez
Se trata de un paciente, aparentemente sin comorbilidad, diagnosticado de un MM IgG lambda con proteinuria de BJ ISS III de riesgo citogenético estándar que recibe una terapia de inducción estándar con 6 ciclos VTd alcanzando RPMB, y un TASPE alcanzando RCs con EMR positiva que se negativiza tras 2 ciclos de consolidación. Este paciente no recibe tratamiento posterior. En el momento actual, la recomendación estándar sería un tratamiento de mantenimiento con lenalidomida hasta la progresión.
El paciente presenta recaída bioquímica a los 28 meses tras TASPE, con recaída sintomática 11 meses más tarde por insuficiencia renal.
No existen recomendaciones claras sobre el beneficio del tratamiento precoz en la recaída bioquímica frente a la espera de una recaída sintomática. Algunos autores sugieren un tratamiento precoz en pacientes de alto riesgo o que hayan debutado con enfermedad agresiva al diagnóstico. En este paciente con insuficiencia renal expuesto a bortezomib y talidomida previos, sensible a ambos fármacos y con una recaída tardía, se elige como terapia de segunda línea KRd. La respuesta ha sido excelente, alcanzando RCs tras los 18 ciclos de inducción, con EMR positiva. A diferencia del ensayo ASPIRE, se decidió continuar con el triplete hasta progresión, con la hipótesis de conseguir una supervivencia libre de progresión más prolongada. Tras 30 ciclos, se consiguió EMR negativa sin evidencia de toxicidad significativa en relación con carfilzomib.
Llama la atención la toxicidad severa que el paciente presentó con lenalidomida: se observó eritrodermia (toxicidad grado IV), 2a neoplasia primaria (carcinoma epidermoide) y TVP. Una posible alternativa hubiese consistido en suspender lenalidomida y mantener carfilzomib + dexametasona hasta progresión.

Bibliografía: 1. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):e328-e346. 2. Dimopoulos M, Wang M, Maisnar V, et al. Response and progression-free survival according to planned treatment duration in patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in the phase III ASPIRE study. J. Hematol. Oncol. 2018;11:49. 3. Siegel DS, Dimopoulos MA, Ludwig H, et al. Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):728-734. 4. Kyprolis®. Ficha técnica del medicamento. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). https://www.ema.europa.eu
ES-KYP-1120-00009
Fecha de elaboración: Diciembre 2020

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