Respuesta completa tras tratamiento con carfilzomib en segunda línea de tratamiento en paciente con mieloma múltiple IgG kappa.

CASO 13

Respuesta favorable tras carfilzomib-lenalidomida-dexametasona en segunda línea.
Recaída tardía Dra. Nieves Somolinos de Marcos
LA ACADEMMIA

Hombre de 50 a 70 anos
Historia_icon

Historia Clínica

Paciente de 65 años y sin antecedentes personales de interés, que es remitido por su médico de atención primaria en abril de 2009 tras hallazgo en analítica de rutina de componente monoclonal (CM) IgG kappa.
Se encontraba asintomático, sin daño orgánico asociado, anemia, fracaso renal o hipercalcemia. Solo se detecta osteopenia en serie ósea.
A nivel analítico destacaba: IgG 3.490 mg/dl, IgA 114 mg/dl, IgM 53,9 mg/dl, cadena ligera kappa
1.120 mg/dl, cadena ligera lambda: 39 mg/dl.
CM: 31,2 % (1.088,88 mg/dl).
Inmunofluorescencia indirecta: IgG kappa.
Beta-2-microglobulina: 1,7 (normal).
Proteinograma en orina: proteinuria Bence-Jones (BJ).
En la biopsia de médula ósea: aspirado medular con infiltración intersticial por células plasmáticas atípicas (entre 10 % - 12 %) que reuniría criterio menor para mieloma múltiple (MM) (10 % de células plasmáticas aberrantes con sobreexpresión de CD56 y CD117 a nivel de CMF).
Por todo ello, el paciente es diagnosticado de MM quiescente IgG kappa, con mínima proteinuria BJ, estadio ISS II, por lo que no precisó inicio de tratamiento.
En el año 2016, se objetiva anemización (Hb 10,9 g/dl e incremento progresivo del CM [IgG 5950 mg/dl], ratio cadenas ligeras libres 65,05 y dCLL 698,1, proteinuria BJ estable), por lo que se realiza reevaluación del paciente.

Diagnóstico

Aspirado de médula ósea: infiltración intersticial de células plasmáticas (14 % - 28 %) tipo II de Greipp, compatible con MM con progresión respecto a la médula de 2009 y tendencia a hipoplasia en serie granulocítica (se identifican más del 10 % de células plasmáticas con restricción kappa e inmunofenotipo de mal pronóstico (CD27-, CD117+, CD81-).
Cariotipo: 46 XY.
Hibridación fluorescente in situ (FISH) de médula ósea: trisomía parcial o total del brazo largo del cromosoma 11 en el 10 % de 200 células analizadas.
Tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada (PET-TAC): depósito focal patológico en cuerpo esternal, a valorar plasmocitoma. En el momento actual, no se evidencian otras áreas con aumento patológico de actividad metabólica sugerentes de enfermedad macroscópica maligna, metabólicamente activa.

Tratamientos previos

Con la información anteriormente expuesta, se decide iniciar el tratamiento con el esquema VMP (bortezomib/melfalán/prednisona) y ácido zoledrónico de manera complementaria.
Tras 9 ciclos de dicho esquema, el paciente solo alcanza respuesta parcial a nivel del CM (708,4 mg/dl), aunque recupera cifra de Hb. Finaliza dicho tratamiento en junio de 2017, no presentando otros datos de daño orgánico. Por ello, se decide detener el tratamiento activo y realizar su seguimiento con observación.
En las revisiones periódicas posteriores vuelve a mostrar un lento crecimiento del CM (IgG 3.370 mg/dl, con CM de 973 mg/dl) y parámetros de cadenas ligeras libres, sin anemización ni datos claros de progresión/daño orgánico, hasta la revisión de abril de 2018, donde refiere dolor óseo torácico.
Se solicita resonancia magnética de pared torácica que objetiva "Lesión discretamente insuflante, hipointensa en secuencias en tiempo de relajación longitudinal (T1) e hiperintensa en componente trasversal de la magnetización con supresión grasa (T2 FS) en el cuerpo esternal, en tercio superior (de aproximadamente 5 cm en eje longitudinal) y afectación de mucho menor tamaño en el extremo distal izquierdo del cuerpo esternal y en un cuerpo vertebral dorsal bajo, probablemente vertebrales D8 o D9”.
Se complementa el estudio con PET-TAC (7 de junio de 2018): lesión lítica en tercio superior de cuerpo esternal (maximum standard uptake value [SUVmax] 17,19), región inferior izquierda del mismo, extremidad lateral de clavícula derecha, intramedular en tercio proximal húmero izquierdo, hemicuerpo vertebral izquierdo de D8 (SUVmax 6,85), ilíaco izquierdo, ala sacra izquierda, supraacetabular derecho y femoral bilateral.

Tratamiento con carfilzomib

Ante la evidencia de una progresión tumoral (biológica y ósea), en sesión clínica se decide iniciar una 2a línea de tratamiento con el esquema KRd (carfilzomib/lenalidomida/dexametasona). En ese momento, el paciente ya tiene 74 años y presenta buena tolerabilidad al tratamiento.
En noviembre 2018, tras 6 ciclos de tratamiento, alcanza una respuesta completa a nivel bioquímico, permaneciendo sin dolor óseo y asintomático (únicamente se objetiva pérdida ponderal que se relaciona de manera directa con el tratamiento).
En la evaluación mediante PET-TAC a los 6 meses desde el inicio se objetiva una evolución favorable, visualizándose la desaparición de las alteraciones metabólicas óseas referidas en la anterior exploración. Actualmente el paciente se encuentra recibiendo el ciclo número 17.
A nivel analítico, destaca:
  • Bioquímica: creatinina 0,83 mg/dl (0,7 - 1,2), calcio ajustado 8,41 (8,2 - 10,1), LDH 175 U/l (135 - 225), albúmina (S-I) 4,31 g/dl (3,5 - 5,2).
  • Proteínas específicas: IgG 557 mg/dl (700 - 1600), IgA 115 mg/dl (70 - 400), IgM 20 mg/dl (40 - 230)
  • Inmunofluorescencia directa: no se observa componente monoclonal.
  • Cadenas ligeras kappa libres 42,1 mg/l (3,3 - 19,4), cadenas ligeras lambda libres 38,70 mg/l (5,71 - 26,3), relación kappa/lambda 1,09
    (0,26 - 1,65), dCLL 3,40 mg/l (0 - 50).
  • Proteína BJ en orina/24 h: no se detecta. Beta-2-microglobulina 2,80 mg/l (1,09 - 2,53).
  • Hemograma: Hb 11,9 g/dl (13 - 17,5), hematocrito 35,7 % (40 - 54), plaquetas 120 103/μL (150 - 450), neutrófilos 3,59 103/μL (1,8 - 7,5), linfocitos 1,42 103/μL (1 - 4,5), monocitos 0,51 103/μL (0,2 - 1).

Documentos gráficos

Imágenes
Imagen 1. PET-TAC junio de 2018 donde se objetiva afectación ósea de la recaída.
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Imagen 2. PET-TAC enero de 2019, donde se objetiva ausencia de captación ósea a los 6 meses de haber iniciado la segunda línea de tratamiento.
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Conclusiones del caso

Autor: Dra. Nieves Somolinos de Marcos
Hoy por hoy el MM se considera una enfermedad incurable y, de hecho, no se puede definir un estándar de tratamiento en recaída o progresión, dado que el pronóstico de los enfermos en recaída depende de factores individuales de cada paciente, incluyendo citogenética al diagnóstico y en la recaída, del tiempo de progresión desde la respuesta inicial y la calidad de la misma, entre otros, y de los fármacos empleados en las líneas previas.
Carfilzomib es un inhibidor del proteosoma de epoxicetona que se une de forma selectiva e irreversible al proteosoma constitutivo y al inmunoproteosoma.(1) En el estudio pivotal ASPIRE,(2) donde se combinaba carfilzomib con lenalidomida y dexametasona (KRd) y se comparaba frente a lenalidomida-dexametasona, se obtenía una supervivencia libre de progresión (SLP) de 26,3 meses frente a 17,6 meses de la rama lenalidomida-dexametasona. En el estudio ENDEAVOR la SLP alcanzó los 18,7 meses en la rama de carfilzomib-dexametasona, frente a los 9,4 meses en la rama de bortezomib-dexametasona (3)
La adición de carfilzomib a lenalidomida y dexametasona (KRd) mejoró los resultados de manera significativa en pacientes con MM recurrente/refractario con una disminución clínicamente relevante del 31 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, y un aumento de 12 meses en la mediana de SLP, si KRd se empleaba como 2a línea de tratamiento.(5) Esto se tradujo en una reducción clínicamente significativa del riesgo de muerte en comparación con lenalidomida y dexametasona así como con la combinación de carfilzomib y dexametasona, en comparación con bortezomib.(4)
Presentamos un caso clínico de larga evolución en un paciente no candidato a trasplante y previamente tratado con bortezomib en cuya recaída (a más de un año de haber recibido dicho fármaco) se opta por utilizar una segunda línea de tratamiento según esquema KRd, con excelente respuesta y tolerabilidad. Actualmente presenta un tiempo de evolución con dicha línea de tratamiento de 16 meses, lo que se ajusta a lo publicado en la literatura por el momento.
Comentario del experto: Dra. Marta Sonia González Perez
Se trata de un paciente diagnosticado de un MM quiescente en 2009. La aproximación estándar en el momento actual es la abstención terapéutica hasta la progresión. Diversas publicaciones recientes en la era de los nuevos fármacos (como el ensayo español QuiReDEx) han demostrado beneficio en SLP y SG con el tratamiento precoz (lenalidomida dexametasona vs. placebo) en los pacientes de alto riesgo de progresión. Existen varios modelos pronósticos (grupo Pethema, Clínica Mayo y más recientemente el consenso del grupo internacional: 2-20-20: 2 g de CM; 20 % de células plasmáticas patológicas en médula ósea y cCLL >20) que nos permiten estratificar a cada MM quiescente según su riesgo de progresión, a fin de tomar decisiones de seguimiento y, en un futuro cercano, de tratamiento precoz.
El paciente progresa a MM activo (anemia y enfermedad ósea) 7 años más tarde. Recibe en primera línea 9 ciclos de VMP, alcanzando respuesta parcial. En el momento actual disponemos de datos que relacionan la profundidad de respuesta en pacientes mayores con la SLP y sabemos que los tratamientos continuos se muestran más eficaces que los de duración limitada.
A los 9 meses de finalizar la primera línea de terapia se objetiva progresión sintomática: se trata de una progresión precoz, en paciente expuesto a bortezomib sin citogenética adversa. Se elige como esquema de rescate KRd: según el ensayo ASPIRE, en este subgrupo de pacientes cabría esperar una tasa de respuesta completa de un 30 % y una mediana de SLP en torno a 2 años.(5) El paciente alcanza RC (no confirmada con médula ósea): respuesta de mayor profundidad que la alcanzada con la primera línea de terapia, con SLP más prolongada, sin toxicidad significativa.

Bibliografía: 1. Bhutani D, Zonder JA. Use of carfilzomib in second-line therapy and beyond for relapsed multiple myeloma. 2017;53–60. 2. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 372:142-52. 3. Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multi-centre study. Lancet Oncol 2016;17:27-38. 4. Dimopoulos MA, Goldschmidt H, Niesvizky R, et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1327-1337. 5. Dimopoulos MA, Stewart AK, Masszi T, et al. Carfilzomib–lenalidomide–dexamethasone vs lenalidomide–dexamethasone in relapsed multiple myeloma by previous treatment. Blood Cancer Journal (2017) 7, e554
ES-KYP-1120-00009
Fecha de elaboración: Diciembre 2020

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