CASO 09

Remisión completa tras tratamiento con carfilzomib en segunda línea de tratamiento en paciente con mieloma múltiple IgG kappa.

Enfermedad agresiva Dra. Clara Cuéllar Pérez-Ávila

LA ACADEMMIA

La paciente recibe diagnóstico de mieloma múltiple (MM) quiescente con BJ kappa (no tiene los síntomas clásicos CRAB) con alto riesgo de progresión a forma activa. Se mantiene sin tratamiento, pero con control estrecho de forma mensual.

Un año después del diagnóstico, en marzo de 2016, se realiza una nueva reevaluación con aumento de infiltración medular al 53 % de células plasmáticas, siendo el 100 % patológicas, sin citogenética de alto riesgo. En el estudio del PET-TAC se detecta un incremento metabólico en la pala ilíaca izquierda y en el tercio proximal del fémur derecho, con lesiones líticas subyacentes de nueva aparición. Persiste el incremento metabólico en el 4^o arco costal posterior izquierdo.

En la analítica, la paciente presenta elevación de cadenas ligeras kappa libres de 1913 mg/l, con ratio kappa/lambda alterado de 372,26. Resto de cifras similares: Hb 10,2 g/dl, sin otras citopenias; creatinina 0,71 mg/dl; calcio 9,1 mg/dl; LDH 166 U/l; proteínas totales 8,9 g/dl; albúmina 3,8 g/dl. CM de 3,46 g/dl tipo IgG kappa. Proteinuria de BJ: 0,4 g/24 h. Beta-2-microglobulina: 2,5 mg/l.

Por tanto, la paciente ha evolucionado a un MM IgG kappa ISS I, R-ISS II, Durie Salmon (DS) IIA.(1)

En esta situación, el 14 de marzo de 2016 se inicia tratamiento de primera línea según esquema VMP (bortezomib 1,3 mg/m², melfalán 16 mg y prednisona 100 mg) con profilaxis con aciclovir. Recibe 9 ciclos, alcanzando tras el primer ciclo respuesta parcial (RP) y, tras el tercero, respuesta parcial muy buena (RPMB).

Finaliza el tratamiento el día 13 de marzo de 2017. Como principales complicaciones durante el tratamiento ha presentado toxicidad hematológica con neutropenia severa en relación con bortezomib, que ha precisado una reducción de la dosis a 1 mg/m² y la suspensión de la última dosis del ciclo 9. También ha presentado anemia leve y trombopenia moderada en relación con bortezomib y melfalán, ambas resueltas tras la finalización del tratamiento, y neuropatía periférica leve relacionada con bortezomib.(2)

En la reevaluación tras finalizar el tratamiento, se objetiva en PET-TAC normalización metabólica de todas las lesiones descritas previamente, con CM de 0,11 g/dl IgG kappa, normalización de las cadenas ligeras y sin detectarse BJ en orina de 24 h. Estudio medular con 14 % de células plasmáticas. Se mantiene a la paciente con seguimiento mensual sin tratamiento.

En controles posteriores se detecta un aumento lentamente progresivo del CM y de cadenas ligeras kappa desde abril de 2017, cuando finaliza el tratamiento, hasta que en febrero de 2018 se solicita una nueva reevaluación de la enfermedad:

Estudio medular:

• Citología: aspirado de médula ósea infiltrado por un 58 % de células plasmáticas atípicas.
• Citometría de flujo (CMF): se identifica un 23 % de células plasmáticas, presentando el 99 % de ellas inmunofenotipo patológico: CD38+d, CD138+, CD45-, CD19-, CD56++, CD27+d y CD81-.
• TAC cuerpo completo: no se observan lesiones líticas. Acuñamientos vertebrales múltiples (grado II de D7 y D8, grado I de D9, D12 y L1), que impresionan de fracturas por insuficiencia.

Analítica:

• Hemograma: sin citopenias.
• Bioquímica: creatinina 0,68 mg/dl, calcio 8,6 mg/dl, LDH 190 U/l, proteínas totales: 8,6 g/dl, albúmina 3,8 g/dl.
• EEFs: CM de 2,22 g/dl.
• IFs: paraproteína IgG kappa.
• Cadenas ligeras libres kappa de 1440 mg/l con ratio kappa/lambda de 157.
• Proteinuria de BJ de 0,6 g/24 h.

En situación de primera recaída, el 21 de marzo de 2018 se decide iniciar tratamiento con esquema de carfilzomib 56 mg/m² en los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de cada ciclo, y dexametasona 40 mg semanales, junto con bifosfonatos y profilaxis con aciclovir.(3) Tras el primer ciclo la paciente alcanza una RPMB. Se realiza una reevaluación medular tras 6 ciclos con una reducción importante de la infiltración, con enfermedad mínima residual (EMR) del 0,07 % en 10 millones de eventos analizados por CMF. En el ciclo 14 se objetivan datos de respuesta completa (RC) sin detectarse paraproteína en sangre ni en orina (Imagen 1) con cadenas ligeras libres normales, en estudio medular con EMR negativa en 10 millones de eventos analizados por CMF y en PET-TAC sin evidencia de tejido tumoral.

En el momento actual, la paciente se encuentra en el 15^o ciclo de tratamiento, con muy buena tolerabilidad. Como principales complicaciones ha presentado toxicidad hematológica leve con linfopenia. De hecho, en este contexto, varios episodios de infecciones respiratorias de las vías altas tratadas con antibioterapia, broncodilatadores y corticoides en régimen ambulatorio con evolución favorable han obligado a retrasar el inicio de varios ciclos de tratamiento, pero sin necesidad de reducir la dosis de carfilzomib. También ha presentado episodios de emesis en los primeros ciclos, que se han manejado con ondansetrón.(2) La neuropatía periférica desapareció. Sin datos de cardiopatía ni de toxicidad orgánica a ningún nivel, y con una tensión arterial bien controlada. La paciente mantiene la RC con EMR negativa y sin lesiones en PET-TAC.

Imágenes

Imagen 1. Evolución del componente monoclonal, desde el diagnóstico hasta el momento actual.

La paciente ha presentado una respuesta rápida (tras primer ciclo alcanzó RPMB) y profunda (EMR negativa) con carfilzomib en segunda línea de tratamiento. El hecho de haber recibido un tratamiento previo con otro inhibidor del proteosoma (IP) no ha influido en la eficacia de la respuesta a carfilzomib, por lo que es una opción válida como tratamiento de rescate en este tipo de pacientes. Parece más probable que sea más eficaz al iniciarse en fases más precoces de la enfermedad, como en este caso, en la primera recaída. Además, presenta un perfil de toxicidad diferente al de otros IPs. Como vemos en este caso, la neuropatía periférica desapareció tras suspender bortezomib y no reaparició al iniciar carfilzomib. Además, la toxicidad hematológica fue leve, sin necesidad de ajuste de dosis.

Por otro lado se objetiva que, tras la suspensión del tratamiento de primera línea con VMP, la enfermedad aumenta de forma lenta pero progresiva. Por ello, se pone de manifiesto la necesidad de realizar un tratamiento de mantenimiento, sobre todo, en los pacientes que no han alcanzado una respuesta profunda con EMR negativa. En este caso, el tratamiento con carfilzomib se mantendrá de forma indefinida hasta progresión o toxicidad intolerable, siendo el objetivo mantener la EMR negativa.

Se trata de un MM quiescente BJ kappa de alto riego de progresión que evoluciona a MM activo (enfermedad ósea) a los 14 meses del diagnóstico. Los MM quiescentes de alto riesgo presentan un riesgo de progresión a 2 años >50 %. Aunque la estrategia estándar en el momento actual es la abstención terapéutica, cada vez hay mayor evidencia de que el tratamiento precoz retrasa la progresión de la enfermedad, con un aumento tanto de la supervivencia libre de progresión (SLP) como de la supervivencia global.

No se consideró a la paciente candidata a TASPE y en el momento de la progresión se inició tratamiento con el esquema VMP durante 9 ciclos (duración limitada), alcanzando una RPMB.

Llama la atención que, tras presentar neutropenia como toxicidad, se optase por reducir la dosis de bortezomib y no la de melfalán. La paciente presentó una recaída precoz a los 11 meses de finalizar VMP: primera recaída en una paciente de riesgo estándar expuesta a bortezomib y no a inmunomoduladores (IMiD). Se optó por un tratamiento de rescate con carfilozmib y dexametasona. Otra opción razonable hubiese sido un triplete basado en IMiDs como KRd o DRd (daratumumab/lenalidomida/dexametasona). La respuesta alcanzada con Kd fue óptima: RC estricta con EMR negativa tras 14 ciclos, superando en profundidad de respuesta a la terapia de primera línea. La neuropatía previa con bortezomib no condicionó el tratamiento posterior con carfilzomib.