CASO 16

Eficacia de carfilzomib en pacientes en recaída tras tratamiento con bortezomib y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Lenalidomida previa Dra. Laura Bao Pérez

LA ACADEMMIA

• Citología en AMO (noviembre de 2016): infiltración variable con una mediana de un 34 % de células plasmáticas atípicas, compatible con infiltración por MM.
• IF de médula ósea (MO): un 3,78 % de células plasmáticas totales, siendo el 0,4 % células plasmáticas normales (0,01 % del total celular) y el 99,6 % células plasmáticas atípicas (3,77 % del total), que presentan el siguiente IF: CD38+, CD138+, CD19-, CD45-; monoclonalidad lambda citoplásmica.
• FISH en MO: el 100 % de las células plasmáticas purificadas presenta ganancias de 1q.
• Tomografía de emisión de positrones (PET): no se observan focos con captación patológica en el esqueleto óseo explorado.

Con el diagnóstico de MM IgA lambda ISS II, sintomático por anemia, y al considerarlo un paciente candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE), se inicia tratamiento de inducción según esquema VTd (bortezomib/talidomida/dexametasona) en octubre de 2016.

Recibe 4 ciclos presentando como complicación rash en posible relación con talidomida. En la evaluación tras el 4^o ciclo con respuesta parcial (disminución >50 % del componente monoclonal que pasó de 3,1, a 0,5 g/dl, infiltración de MO con 7 % de células plasmáticas en citología y una enfermedad mínima residual [EMR] positiva 0,43 %). Se realiza aféresis de células progenitoras hematopoyéticas obteniéndose celularidad suficiente para dos trasplantes. Por toxicidad previa, se decide cambio a esquema VRd (bortezomib/lenalidomida/dexametasona).

En la evaluación tras el segundo ciclo, persiste respuesta parcial con componente monoclonal (CM) de 0,43 g/dl en suero y 5 % de células plasmáticas en la citología de MO. Se realiza TASPE en situación de respuesta parcial, acondicionado con melfalán 200 mg/m² sin complicaciones relevantes. Se objetiva prendimiento alcanzando los 500 neutrófilos/µl a día +14 y las 20.000 plaquetas/µL a día +12. En la reevaluación postrasplante, se objetiva mejoría a respuesta parcial muy buena (RPMB) con CM 0,27 g/dl, citología con un 3,5 % de células plasmáticas de morfología normal, EMR positiva 0,152 %. Se decide tratamiento de consolidación con VRd. Progresión tras el 4^o ciclo de consolidación de VRd con aumento del CM 0,91 g/dl e infiltración por 18 % de células plasmáticas atípicas en MO. No presenta anemia, insuficiencia renal ni lesiones líticas.

Ante la progresión bioquímica precoz tras TASPE y tratamiento de consolidación con un régimen basado en bortezomib y fármacos inmunomoduladores (IMiD), se decide iniciar el tratamiento con Kd (carfilzomib/dexametasona), el esquema del estudio ENDEAVOR en febrero de 2018. Presenta respuesta parcial tras el primer ciclo (CM 0,5 g/dl).

En la reevaluación tras el ciclo 18^o, presenta muy buena respuesta parcial con CM 0,08 g/dl. Actualmente el paciente está recibiendo el ciclo 19^o con buena tolerabilidad y sin efectos adversos reseñables. Se realiza seguimiento de la función cardíaca con troponina y proBNP, sin evidenciarse aumento de las mismas. Además, se realiza ecocardiograma de control, sin alteraciones patológicas.

Aunque en los últimos años se han realizado grandes avances en el tratamiento del MM, sigue considerándose una enfermedad incurable.

Carfilzomib es un inhibidor del proteosoma de segunda generación que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo
N-terminal. Está indicado, tanto en combinación con lenalidomida y dexametasona, daratumumab y dexametasona o con dexametasona sola, para el tratamiento de pacientes adultos con MM que han recibido como mínimo un tratamiento previo. ^*1

Presentamos el caso de un paciente que progresa precozmente tras TASPE y regímenes de tratamiento basados en bortezomib e IMiD. En el análisis de subgrupos en función de las líneas previas de los pacientes incluidos en el ensayo clínico aleatorizado fase III ENDEAVOR,² que comparaba carfilzomib y dexametasona con bortezomib y dexametasona en los pacientes con MM en recaída, se observó un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) en los pacientes tratados con carfilzomib que habían sido expuestos a bortezomib comparado con aquellos que se volvían a tratar con esquemas basados en bortezomib.

El tratamiento de los pacientes que progresan tras IMiD continúa siendo un reto. En un análisis combinado de subgrupos se observó que Kd es efectivo en pacientes en primera recaída refractarios a lenalidomida (SLP de 15,6 meses y tasa de respuesta global del 81,3 %)³, siendo resultados similares a otros tratamientos de rescate.

Se trata de un paciente con antecedentes cardiovasculares diagnosticado de un mieloma quiescente de alto riesgo que progresa a MM activo (anemia) con citogenética de alto riesgo (ampl(1q)) a los 12 meses del diagnóstico. Recibe una inducción estándar con VTd que se sustituye tras 4 ciclos por VRd por toxicidad y respuesta subóptima (RP). No existe ningún ensayo aleatorizado que avale el cambio de terapia de inducción en pacientes que alcancen RP o menos, pero el consenso general es recomendar segunda línea de tratamiento a aquellos pacientes con RP. El paciente recibe dos ciclos del esquema VRd sin mejorar respuesta y, a continuación, se procede a TASPE, consiguiendo profundizar en la respuesta hasta RPMB (respuesta parcial muy buena). Entre las opciones terapéuticas posibles en este caso estaría la realización de un 2^o TASPE (ampl(1q)). Aunque en la definición tradicional de citogenética de alto riesgo (delp53, t(4;14) y t(14;16)) no se incluye esta alteración, por considerarse de riesgo intermedio, cada vez existe mayor evidencia de su pronóstico desfavorable y, por tanto, podría ser una opción a tener en cuenta.^4,5

En caso de optar por un tratamiento de consolidación, una buena aproximación para continuar profundizando en la respuesta podría ser cambiar a un esquema diferente al de la inducción. El paciente progresa precozmente: refractario a bortezomib y lenalidomida. Se elige como esquema de rescate Kd. Según un análisis combinado incluyendo pacientes del estudio ENDEAVOR, en la subpoblación con primera recaída refractaria a lenalidomida, la SLP esperable de este esquema es de 15,6 meses.³ El paciente ha respondido de forma adecuada, alcanzando mayor profundidad de respuesta que con la terapia inicial, y con una duración más prolongada.

A pesar de los antecedentes cardiovasculares no se ha objetivado toxicidad reseñable, lo que apoya la idea de que una arritmia previa bien controlada no contraindica el uso de carfilzomib.