Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) como tratamiento de rescate en mieloma múltiple (MM) de alto riesgo refractario a primera línea con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP).

Diagnóstico

Diagnosticado en julio 2017 de MM IgA lambda estadio IIIB (ISS III; R-ISS III).
Al diagnóstico el paciente presentaba dolor en cadera derecha desde los 3 últimos meses por lo que había recibido tratamiento analgésico con antiinflamatorios no esteroideos. Finalmente, se le realizó una analítica mostrando una anemia severa con insuficiencia renal grave, motivo por lo que ingresó para estudio.
  • Estudio inicial:
- Hemograma: Hb 5,8 g/dl, leucocitos 3,93 x 109/l, plaquetas 96 x 109/l.
- Bioquímica: creatinina 3,35 mg/dl (tasa de filtración glomerular [TFG]: 19 ml/min/1,73 m2), lactato deshidrogenasa (LDH): 559 UI (200 – 380), calcio: 10,51 mg/dl (8,86 – 10,6), el resto normal. Beta-2-microglobulina 19,7 mg/l (<3,0), albúmina: 3,0 g/dl.
- Proteínas totales: 7,96 g/dl.
- Proteinograma: componente monoclonal (CM) en región beta tipo IgA lambda (2,9 g/dl). IgA 37,3 g/dl.
- Proteinuria: 3,46 g/24 h (proteinuria Bence-Jones [B-J] positiva: 2,85 g/24 h cadenas ligeras lambda libres)
- Cadenas ligeras en suero: cadenas kappa libres: 1,33 mg/dl (0,33 – 1,94), cadenas lambda libres 67,31 mg/dl (0,57 – 2,63), ratio kappa/lambda 0,02.
- Estudio medular: infiltración 60 % por células plasmáticas con fenotipo atípico (CD56+/CD19-).
- Cariotipo: 68, X, -Y, +1, del(1)(p12), +2, +3, +3, +5, +6, del(6)(q14), del(6)(q14), +7, +7, +9, +10, +11, +12, +14, +14, +15, +15, +17, +18, +19, +19, +20, +20, -22, +mar[cp18].
- Estudio hibridación fluorescente in situ (FISH): 17p13: normal (40 % núcleos presentan trisomía 17); 14q32: no translocado (43 % núcleos presentan 3 copias IgH); 1p32/1q21: ganancia 1q21 (73 % núcleos)
- Tomografía por emisión de positrones-Tomografía axial computarizada (PET-TAC): múltiples lesiones óseas hipermetabólicas de aspecto infiltrativo en escápula izquierda (SUVmáx= 33), cuerpo vertebral D10 (SUVmáx= 9), cresta ilíaca anterior izquierda, diáfisis femoral.

Tratamientos previos

El paciente recibió tratamiento urgente por la insuficiencia renal con sueroterapia, dexametasona a dosis altas y soporte transfusional con buena respuesta clínica consiguiendo una normalización de la función renal en los días posteriores. Tras ello se inició tratamiento con VMP según esquema VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy In Multiple Myeloma) asociando tratamiento con bifosfonato.
El paciente recibió 5 ciclos (3 ciclos bisemanales, 2 ciclos semanales) recibiendo solo 3 ciclos con bortezomib bisemanal por presentar neuropatía periférica de grado II. En cuanto a la respuesta presentó una remisión parcial tras 2o ciclo, pero mostrando progresión tras el 5o ciclo.

Tratamiento con carfilzomib

En febrero de 2018, tras progresión a 5 ciclos de VMP, mostraba:
  • Hemograma: Hb 11,7 g/dl, leucocitos 3,38 x 109/l, plaquetas 140 x 109/l.
  • Bioquímica: ionograma, función renal (creatinina 0,73 mg/dl [FG: 90 ml/min/1,73 m2] y hepáticas normales).
  • Proteínas totales: 7,75 g/dl, albúmina 4,1 g/dl.
  • Proteinograma: CM en región beta tipo IgA lambda (1,9 g/dl). IgA 21 g/l.
  • Proteinuria: 1,36 g/24 h (proteinuria B-J positiva: 0,57 g/24 h cadenas ligeras lambda libres).
  • Cadenas ligeras suero: cadenas kappa libres 0,52 mg/dl, cadenas lambda libres 25,6 mg/dl, ratio kappa/lambda 0,02.
  • Estudio medular: infiltración del 50 % por células plasmáticas con fenotipo atípico (CD56+/CD19-).
  • Cariotipo: cariotipo complejo.
  • Estudio FISH: 17p13: normal (58 % núcleos presentan trisomía 17) 14q32: no translocado (46 % núcleos presentan 3 copias IgH).
    1p32/1q21: ganancia 1q21 (76 % núcleos).
Ante la presencia de MM de mal pronóstico recaído-refractario tras 5 ciclos de VMP, se inició el tratamiento con esquema KRd (carfilzomib, lenalidomida, y dexametasona). Tras el primer ciclo, el paciente presentó una remisión parcial (CM sérico: 0,3 g/dl, CM orina: 0 (inmunofijación [IF] negativa), ratio kappa/lamba: 0,57) y tras 4o ciclo consiguió una desaparición del CM y normalización de ratio cadenas ligeras confirmándose posteriormente la respuesta completa (RC/IF negativa) tras estudio medular (enfermedad mínima residual [EMR] por citometría positiva: 0,3 %; sensibilidad 10-5). Actualmente tras 12 ciclos de tratamiento el paciente se mantiene en situación de remisión completa.
Durante el tratamiento el paciente ha presentado toxicidad hematológica en forma de neutropenia y trombopenia de grado I que no han precisado manejo específico. No se ha modificado la neuropatía durante el tratamiento con KRd persistiendo en grado I. No presentó descompensación de la hipertensión arterial crónica manteniendo su tratamiento antihipertensivo previo.

Conclusiones del caso

Autor: Dr. Antonio García Guiñón
El esquema triple KRd que incorpora un inhibidor de proteosoma de 2a generación y un inmunomodulador es un tratamiento de rescate efectivo como tratamiento de segunda línea o posterior con un buen perfil de tolerancia como mostró el estudio ASPIRE1 tanto en paciente jóvenes como de edad avanzada.2
Este caso muestra un paciente de edad avanzada (>70 años) refractario a tratamiento de primera línea con bortezomib (esquema VMP), que presenta una buena respuesta y tolerancia al tratamiento de segunda línea con KRd. Es de interés mostrar experiencia del esquema en pacientes refractarios durante el tratamiento con bortezomib, dado que estos pacientes no fueron incluidos en el estudio ASPIRE.3 A destacar la presencia de un cariotipo hiperdiploide (asociado a buen pronóstico) pero el estudio FISH muestra una ganancia de 1q como factor genético adverso descrito. La presencia de más de una alteración de mal pronóstico, t(4;14), t(14;16), ganancia de 1q o del(17p), en pacientes con hiperdiploidía muestran una supervivencia libre de progresión (SLP) inferior respecto a aquellos con hiperdiploidía sola.4 Los pacientes con ganancia de 1q no fueron considerados de mal pronóstico en el estudio ASPIRE.5

Bibliografía: 1. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-52. 2. Dimopoulos MA, Stewart AK, Masszi T, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma categorised by age: secondary analysis from the phase 3 ASPIRE study. Br J Haematol. 2017;177:404–413. 3. Dimopoulos MA, Stewart AK, Masszi T, et al. Carfilzomib–lenalidomide–dexamethasone vs lenalidomide– dexamethasone in relapsed multiple myeloma by previous treatment. Blood Cancer J. 2017;7(4):e554 4. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127:2955-62. 5. Avet-Loiseau H, Fonseca R, Siegel D, et al. Carfilzomib significantly improves the progression-free survival of high risk patients in multiple myeloma. Blood. 2016;128(9):1174-80.
ES-KYP-0421-00012
Fecha de elaboración abril 2021

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